Osmané představovali hlavní hrozbu pro Dodekanské ostrovy a velmistr řádu dal tak roku 1495 příkaz vybudovat kolem pevnosti ještě druhý kruh hradeb, aby lépe odolávala modernějším zbraním. Práce byly dokončeny v roce 1514, ale všechno úsilí bylo stejně marné, protože o 9 let později museli rytíři stejně pevnost předat Turkům.

Pevnost tedy padla v roce 1523 do tureckých rukou a sultán odsud vládl celému ostrovu. Během turecké nadvlády zde byly postaveny četné mešity a domy zdobené arkýři. Mešity jsou nyní bohužel nepřístupné veřejnosti, některé turecké kašny ve městě se ovšem dochovaly až do dnešní doby.

Roku 1830 zasáhla ostrov silná epidemie cholery. Mnozí obyvatelé ostrova zemřeli a některá místa jako např. Paleo Pili, zůstala zcela opuštěná. V roce 1912 byl ostrov Kos, stejně jako ostatní ostrovy Dodekan, obsazen Italy. Ti zde postavili nové stavby ve stylu své doby a vybudovali tu též množství městských kašen.

Italové měli k dispozici výborné archeology, takže se jim podařilo zrekonstruovat celou řadu důležitých starověkých míst, jako např. Asklepion. Roku 1933 zničilo silné zemětřesení na ostrově mnoho historických budov. Bylo rozhodnuto, že když už se tedy město Kos stalo takovouto hromadou sutin, začne se s vykopávkami po celém městě.

Během 2. druhé světové války bylo naopak zase mnoho budov zničeno díky britským a německým náletům, které byly poté nahrazeny novými budovami. Obyvatelé ostrova hladověli a jejich nadějí bylo jen rychlé ukončení války. Po jejím skončení, obsadili Dodekanské ostrovy Britové a ti zde vládli až do občanské války. Ostrov Kos nakonec získal svobodu a 7. března 1948 se spolu s ostatními ostrovy v Dodekanském souostroví konečně také politicky připojil k řeckému státu.